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La perte d'épines dans le cortex prélimbique est préjudiciable à la mémoire de travail chez les souris atteintes d'un cancer précoce.

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La perte d'épines dans le cortex prélimbique est préjudiciable à la mémoire de travail chez les souris atteintes d'un cancer précoce.

Molecular Psychiatry (2023)Citer cet article 679 Accès 6 Détails de Altmetric Metrics Les expériences indésirables au début de la vie peuvent façonner les structures neuronales et la fonction synaptique dans plusieurs régions du cerveau,

Psychiatrie Moléculaire (2023)Citer cet article

679 Accès

6 Altmétrique

Détails des métriques

Des expériences indésirables au début de la vie peuvent façonner les structures neuronales et la fonction synaptique dans plusieurs régions du cerveau, entraînant des déficits de fonctions cognitives distinctes plus tard dans la vie. En se concentrant sur les cellules pyramidales du cortex prélimbique (PrL), une sous-région principale du cortex préfrontal médial, l'impact de l'adversité en début de vie (ELA) a été étudié dans un modèle animal bien établi généré par la modification de l'environnement d'élevage au cours des jours postnatals. 2 à 9 (P2-P9), une période de développement sensible. ELA a des effets néfastes durables sur les épines dendritiques des cellules pyramidales PrL, ce qui est plus évident dans une région spatialement circonscrite. Plus précisément, l'ELA affecte à la fois les épines fines et de type champignon, et une perte d'épines provoquée par l'ELA est observée sur les segments dendritiques sélectifs des cellules pyramidales PrL dans les couches II-III et V-VI. La réduction des points ponctuaux post-synaptiques représentés par la protéine de densité post-synaptique 95 (PSD-95), mais pas par les points ponctués présynaptiques marqués à la synaptophysine, chez les souris ELA, soutient la perte sélective d'épines dans la PrL. L'analyse de corrélation indique que la perte d'épines et de points ponctués postsynaptiques dans la PrL contribue à la mauvaise mémoire de travail spatiale des souris ELA, et que les épines fines peuvent jouer un rôle majeur dans les performances de la mémoire de travail. Pour mieux comprendre si la perte d'épines affecte la transmission glutamatergique, des courants synaptiques médiés par les récepteurs AMPA et NMDA (EPSC) ont été enregistrés dans un groupe de cellules pyramidales PrL exprimant Thy1. Les souris ELA ont présenté une transmission glutamatergique déprimée, qui s'accompagne d'une diminution de l'expression des sous-unités GluR1 et NR1 dans la PrL. Enfin, la régulation positive de l'activation des cellules pyramidales PrL exprimant Thy1 via des DREADD excitateurs peut améliorer efficacement les performances de la mémoire de travail des souris ELA dans une tâche basée sur un labyrinthe en T, indiquant le potentiel d'une approche chimiogénétique pour restaurer les déficits de mémoire provoqués par ELA.

L'adversité au début de la vie (ELA) peut avoir un impact considérable sur la structure dendritique et l'activité neuronale, conduisant à des déficits cognitifs plus tard dans la vie [1,2,3,4,5]. Des études sur les rongeurs ont révélé que l'ELA via un environnement de cage altéré au cours d'une période de développement sensible perturbe progressivement les fonctions de mémoire déclarative et cognitive lorsque les animaux deviennent adultes [6,7,8,9]. Il est important de noter que les défauts progressifs de la mémoire reposent en grande partie sur le retard des branches dendritiques et des contacts synaptiques dans les régions du cerveau qui assurent les fonctions de mémoire. Alors qu'un grand nombre d'études ont rapporté une atrophie dendritique et une perte de colonne vertébrale provoquées par l'ELA dans l'hippocampe [par exemple, 6,7,8], des modifications des dendrites ont également été observées dans le cortex préfrontal (PFC) des souris ELA [10]. Au cours du développement postnatal, l'hippocampe contribue essentiellement à la différenciation et au maintien appropriés des cellules pyramidales du PFC [11,12,13]. Des études ont en outre identifié la contribution des apports hippocampiques dans la maturation des fonctions préfrontales [11, 13], soulignant le lien intime entre l'hippocampe et le PFC. Alors que les impacts néfastes de l'ELA sur la structure synaptique de l'hippocampe et les fonctions de mémoire ont été largement étudiés [par exemple, 6, 9, 14,15,16], les effets potentiels de l'ELA sur les cellules préfrontales et la fonction préfrontale dépendante restent beaucoup moins étudiés.

Le PFC chez les rongeurs est une structure cérébrale anatomiquement et fonctionnellement hétérogène qui se compose des cortex prélimbique (PrL), infralimbique, agranulaire médial et cingulaire antérieur (17, 18). Le PrL est l'une des sous-régions les plus étudiées du PFC et a été liée à une série de processus cognitifs, tels que la mémoire de travail (18, 19, 20). Les principales cellules de cette sous-région sont les cellules pyramidales résidant dans les couches II-III et V-VI, qui représentent environ 80 à 90 % de sa population cellulaire totale (21). Des études ont montré que les cellules pyramidales des couches II-III et V-VI diffèrent en termes de propriétés physiologiques et de projections afférentes [11,12,13, 22,23,24,25,26,27,28,29,30 ,31,32]. Par exemple, alors que les cellules pyramidales des couches II-III reçoivent des projections de l'amygdale basolatérale [30], les cellules des couches V-VI reçoivent des apports glutamatergiques monosynaptiques de l'hippocampe ventral et du noyau thalamique médiodorsal [32]. Plus précisément, les épines dendritiques des cellules pyramidales PrL sont les principales cibles des apports glutamatergiques extrinsèques [11, 12, 13] et sont censées constituer la base structurelle de la mémoire de travail [33, 34, 35]. Ces épines sont essentielles à la maturation de l'activité préfrontale et au maintien des connexions synaptiques préfrontal-hippocampique. Des changements dans le nombre, la taille et la forme des épines ont été associés à des contacts synaptiques et à une activité neuronale altérés, qui peuvent interférer avec les fonctions préfrontales normales (33, 34, 36). En effet, des études ont rapporté que l'activité neuronale dans un PFC en développement est principalement pilotée par les cellules pyramidales résidant dans les couches II-III [37, 38], et des rapports ont associé la perte d'épines sur les cellules pyramidales à une action cellulaire anormale et à une activité de réseau dans le cortex frontal [39, 40]. Une action synaptique anormale et une activité frontale perturbée ont été fortement associées à un dysfonctionnement cognitif et émotionnel dans divers troubles mentaux [par exemple, 39, 41, 42].

 0.05). Scale bars = 25 µm (low magnification in A–D), 6 µm (bottom panels in A, B and right panels in C, D)./p> 0.99) (Fig. 1H). ELA-associated spine loss (F1,15 = 25.37, P = 0.0001) and segment-dependent differences in spine density (F11,165 = 301.9, P < 0.0001) were significant. The post hoc test indicated that spine loss in the ELA mice derived from a lower density of spines on apical dendritic segments at 200–280 µm from the soma (*P < 0.05, **P < 0.01), and both thin and mushroom-type spines were affected (Fig. 1I–K). On basal dendrites, spines were not affected by ELA (P > 0.05) (Fig. 1I–K)./p> 0.05) (Fig. 2G–I). Taken together, these data suggest that ELA selectively affects spines on apical dendrites of pyramidal cells in layers II-III and V-VI, leading to loss of both thin and mushroom-type spines in the PrL./p> 0.05). Interestingly, when the spines were organized by thin and mushroom-type, the density of thin spines, but not mushroom-type spines, positively correlated with T-maze performance in both ELA mice (thin: r = 0.65 and 0.70 in II-III and V-VI, respectively, P < 0.05) and control mice (thin: r = 0.61 and 0.59 in II-III and V-VI, respectively, P < 0.05) (Fig. 3M). Taken together, these data suggest that spine loss in the PrL contributes to impaired working memory in ELA mice and that thin spines may play a major role in working memory performance./p> 0.05) and size distribution (F1,22 = 1.69, P = 0.2066 in layers II-III; F1,22 = 1.56, P = 0.2244 in layers V-VI) of Syn-ir puncta between ELA and control mice./p> 0.05) (I). Size distribution of PSD-95-ir puncta (J, K) suggested loss of synapses, particularly those at a size of 0.1-0.2 µm3 or 0.45–0.60 µm3 in ELA mice (post hoc test, *P < 0.05, **P < 0.01). Scale bars = 5 µm (D, E and G, H). L, M Reduced PSD-95 expression correlates with poor working memory performance in ELA mice. Positive correlations were observed between the spontaneous alternation in a T-maze and the number of total PSD-95-ir puncta in layers II-III (Pearson r = 0.69, P < 0.01) and V-VI (r = 0.62, P < 0.01) (L). A positive correlation was also observed between the memory performance and the number of small PSD-95-ir puncta (0.1–0.2 µm3) in both ELA mice (r = 0.62 and 0.58 in II-III and V-VI, respectively, P < 0.05) and control mice (r = 0.60 and 0.71 in II-III and V-VI, respectively, P < 0.05)./p> 0.05; controls: r = 0.26 and 0.30 in II-III and V-VI, respectively, P > 0.05). Considering that PSD-95-ir puncta at sizes of 0.10–0.20 µm3 and 0.45–0.60 µm3 were selectively affected by ELA as described above, these puncta were sub-grouped into small (≤ 0.20 μm3), medium (0.25–0.40 μm3), and large (≥ 0.45 μm3) sizes in each mouse. The small puncta positively correlated with working memory index in both ELA mice (r = 0.62 and 0.58 in II-III and V-VI, respectively, P < 0.05) and control mice (r = 0.60 and 0.71 in II-III and V-VI, respectively, P < 0.05) (Fig. 4M). The medium and large puncta did not correlate with memory performance in either ELA or control groups (all P > 0.05). These data are consistent with the effects of ELA on dendritic spines in the PrL, supporting the note that ELA interrupts the maturation of spines and postsynaptic elements in the PrL. The positive correlation between small PSD-95-ir puncta and spontaneous alternation in individual animal groups supports the importance of dendritic spines, particularly thin spines in working memory performance./p> 0.05) (Fig. 5E–G)./p> 0.05) (Fig. 6H). Additional ELA mice received a PrL injection of control virus AAV2-DIO-mCherry and served as a control for potential off-target effects of CNO. Application of CNO did not improve working memory in ELA mice with the control vector (Alternation: t7 = 1.21, P  =  0.26; Latency: t7 = 0.74, P  =  0.48) (Fig. 6I). Furthermore, CNO did not alter locomotion measured in an open-field test (F1,14 = 0.02, P = 0.90; post hoc test, P > 0.05) (Fig. 6J) or induce an anxiety-like phenotype in a swim test (F1,14 = 0.10, P = 0.75; post hoc test, P > 0.05) (Fig. 6K) in mice treated with Gq-DREADDs. Together, these data suggest that exciting the PrL cells in ELA, but not control mice, increases working memory performance./p> 0.05) (H). I Administration of CNO did not improve working memory in ELA mice that were infected with a control virus AAV2-DIO-mCherry (Alternation: t7 = 1.21, P  =  0.26; Latency: t7 = 0.74, P  =  0.48). J, K CNO did not alter locomotion measured in an open-field test (main effect of CNO: F1,14 = 0.02, P = 0.90; main effect of ELA: F1,14 = 0.07, P = 0.79; post hoc test, all P > 0.05) or induce an anxiety-like phenotype in a forced swim test (CNO effect: F1,14 = 0.10, P = 0.75; ELA effect: F1,14 = 0.28, P = 0.60; post hoc test, all P > 0.05) in both control and ELA mice treated with Gq-DREADDs. Scale bars = 700 µm (A), 40 µm (B, C), 200 µm (left panels in D, E), and 30 µm (right panels in D, E)./p>