Sep 08, 2023
Un agoniste Nurr1 optimisé fournit des maladies
Nature Communications volume 14, Numéro d'article : 4283 (2023) Citer cet article 2968 Accès 47 Détails d'Altmetric Metrics Le récepteur nucléaire, Nurr1, est essentiel à la fois pour le développement et
Nature Communications volume 14, Numéro d'article : 4283 (2023) Citer cet article
2968 Accès
47 Altmétrique
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Le récepteur nucléaire, Nurr1, est essentiel à la fois au développement et au maintien des neurones dopaminergiques du mésencéphale, représentant une cible moléculaire prometteuse pour la maladie de Parkinson (MP). Nous avons précédemment identifié trois agonistes de Nurr1 (amodiaquine, chloroquine et glafénine) qui partagent un échafaudage chimique identique, la 4-amino-7-chloroquinoline (4A7C), suggérant une relation structure-activité. Nous rapportons ici une recherche systématique en chimie médicinale dans laquelle plus de 570 dérivés 4A7C ont été générés et caractérisés. Plusieurs composés améliorent l'activité transcriptionnelle de Nurr1, conduisant à l'identification d'un agoniste optimisé pénétrant dans le cerveau, 4A7C-301, qui présente de robustes effets neuroprotecteurs in vitro. De plus, 4A7C-301 protège les neurones dopaminergiques du mésencéphale dans le modèle murin mâle de MPTP induit par le MPTP et améliore les déficits olfactifs moteurs et non moteurs sans comportements de type dyskinésie. De plus, le 4A7C-301 atténue de manière significative les anomalies neuropathologiques et améliore les dysfonctionnements moteurs et olfactifs dans les modèles de souris mâles surexprimant l'α-synucléine médiés par AAV2. Ces propriétés modificatrices de la maladie du 4A7C-301 peuvent justifier une évaluation clinique de ce composé ou de composés analogues pour le traitement des patients atteints de MP.
La maladie de Parkinson (MP), qui touche 2 à 3 % de la population âgée de plus de 65 ans, est la deuxième maladie neurodégénérative la plus courante, après la maladie d'Alzheimer1,2,3. La dégénérescence sélective des neurones dopaminergiques du mésencéphale (mDAN) dans la substance noire et l'accumulation et l'agrégation neurotoxiques de l'α-synucléine (αSyn) dans les corps de Lewy sont des caractéristiques pathologiques caractéristiques de la MP. On pense que la manifestation de la MP est causée par l’action combinée de facteurs génétiques et environnementaux via de multiples voies d’interaction, notamment le dysfonctionnement mitochondrial, le stress oxydatif, la neuroinflammation et la dégradation/autophagie dérégulée des protéines3,4,5,6,7. Actuellement, la thérapie de remplacement de la dopamine (DA) (par exemple, L-DOPA) est le traitement de référence. Bien qu'il améliore considérablement la qualité de vie des patients parkinsoniens, la fenêtre thérapeutique sans effets secondaires inacceptables, tels que la dyskinésie, et le degré de bénéfice diminuent avec le temps8,9, et il n'existe aucun traitement capable d'arrêter ou de ralentir la progression de la maladie. Il existe donc un grand besoin non satisfait de développer un nouveau traitement de fond pour la PD10,11.
Au cours des dernières décennies, les cascades de régulation transcriptionnelle des mDAN ont été étudiées de manière approfondie12. Deux voies majeures de développement du mDAN (c'est-à-dire Sonic hedgehog-FoxA2 et Wnt1-Lmx1A) convergent pour induire Nurr113,14,15, mettant en évidence Nurr1 comme régulateur principal des mDAN. En effet, des études sur des souris Nurr1 knock-out (KO) et KO conditionnel ont démontré que Nurr1 est essentiel non seulement pour le développement16 mais également pour le maintien des mDAN adultes17. De plus, il a été démontré que Nurr1 protège les mDAN de la mort induite par la neuroinflammation en supprimant l’expression de gènes pro-inflammatoires neurotoxiques4. De plus, il a été rapporté que l’expression de Nurr1 était significativement diminuée dans le cerveau des patients âgés et sporadiques de la maladie de Parkinson18,19,20.
Nurr1 appartient à la sous-famille des récepteurs nucléaires NR4A, ce qui suggère que sa fonction de transcription peut être modulée par des ligands synthétiques et/ou endogènes21. De plus, Nurr1 peut fonctionner comme activateur transcriptionnel et comme répresseur, en fonction du contexte cellulaire (par exemple, dans mDANs16 et microglia4, respectivement). Pour commencer à déterminer si Nurr1 pourrait être une cible moléculaire pour le traitement modificateur de la maladie de PD22, nous avons établi des systèmes de test à haut débit et avons préalablement examiné une bibliothèque de médicaments approuvés par la FDA des États-Unis. Nous avons identifié trois médicaments, à savoir l'amodiaquine (AQ), la chloroquine (CQ) et la glafénine, qui améliorent considérablement l'activité transcriptionnelle de Nurr1 grâce à une liaison directe à son domaine de liaison au ligand (LBD) . Les trois médicaments partageaient un échafaudage chimique identique, à savoir. 4-amino-7-chloroquinoline (4A7C), nous incitant à émettre l'hypothèse que ce motif 4A7C représente une relation structure-activité (SAR) qui pourrait être utilisée pour identifier de meilleurs dérivés 4A7C avec une puissance plus élevée et des effets secondaires moindres grâce à des médicaments basés sur le SAR. chimie24. Conformément à cette hypothèse, des travaux récents de Munoz-Tello et al. 25 et Willems et coll. 26,27 ont montré qu'AQ et CQ et leurs dérivés peuvent fonctionner comme agonistes de Nurr1. Willems et coll. 26 ont également rapporté que l'élimination du groupe 7-chloro ou 4-amino du pharmacophore 4A7C entraîne une perte d'activité, confortant ainsi notre hypothèse selon laquelle 4A7C est un pharmacophore valide pour la conception de puissants agonistes de Nurr1. À cette fin, nous avons mené un effort systématique de chimie médicinale en utilisant la CQ comme composé de départ, car elle est relativement sûre et est encore largement utilisée pour traiter des maladies humaines telles que le paludisme et les maladies auto-immunes28. Nous avons caractérisé plusieurs (> 570) dérivés du 4A7C à l'aide d'analyses biochimiques, moléculaires et cellulaires et identifié un candidat final, le 4A7C-301, qui présente une puissance nettement plus élevée et fournit des effets neuroprotecteurs basés sur un mécanisme dans des modèles de MP in vitro et in vivo. , en utilisant séparément à la fois un modèle de facteur de risque environnemental (l'inhibiteur du complexe mitochondrial I 1-méthyl-4-phyénylpyridinium (MPP+)) et un modèle génétique (αSyn) de la MP. Contrairement à la L-DOPA ou au CQ, le 4A7C-301 a amélioré de manière significative les dysfonctionnements moteurs et non moteurs, sans effets secondaires tels que des comportements de type dyskinésie ou une inhibition de l'autophagie. Nos données démontrent la preuve de principe selon laquelle des agonistes Nurr1 optimisés peuvent fournir un traitement modificateur de la maladie pour la MP sporadique et familiale.